故事发生在1954年，联邦执法官泰德·丹尼尔（莱昂纳多·迪卡普里奥饰）和上级新派来的搭档查克（马克·鲁弗洛饰）奉命上岛调查此事，主管医生考利接待了他们并负责协助调查。而泰德此行前来还有一个隐秘的目的：寻找让妻子葬身火海的凶手莱迪斯。调查过程中，越来越多的证据证明了泰德的推断：在这66名有档案的精神病罪犯外，还有一名编号67的人存在，但无论狱警还是医生或者其他病人，对此都矢口否认。

根据美国小说家丹尼斯·勒翰的同名小说改编。1954年，联邦警官泰迪和搭档查克乘船来到波士顿附近的禁闭岛精神病犯监狱调查一桩离奇失踪案。