故事发生在明朝万历年间，德高望重的楚留香来到云来客栈，寻找天下第一美女鱼尺素，却遭遇客栈众人中毒身亡的灾难。楚留香被指认为幕后黑手，为了洗清冤屈和为鱼尺素报仇，他开始调查事件的真相。在此过程中，他结识了苏蓉蓉，并逐渐发现琳娘背后的惊人秘密。